外显子测序技术联盟提升遗传病诊治能力

每年2月28日是国际罕见病日，数据显示我国有2000多万罕见病患者，其中儿童占到相当大的比例。那么，什么是罕见病?罕见病可以预防吗?带着问题，记者走进南京市妇幼保健院遗传医学中心。

孩子接连夭折，基因检测“揪出”原因

幸福的家庭都是相似的，不幸的家庭各有各的不幸。连续三个孩子的出生缺陷使王女士(化姓)夫妇的生活雪上加霜。

王女士于2008年顺产一子，生后夭折;2010年顺产一子，脑发育不良，脊柱异常，2岁夭折;现有一子，2岁，全面发育迟缓，智力低下，四肢僵硬，脊柱外观异常，脐疝，畸形足，关节异常，不能独坐和走路，牙齿畸形，心脏异常。

满脸愁容的王女士夫妇不远千里，带其2岁的儿子来到了南京市妇幼保健院遗传咨询与产前诊断门诊。南京市妇幼保健院副院长许争峰经详细问诊，考虑到王女士的多次不良孕产史以及患儿的多发畸形，建议患儿与父母同时进行外显子测序检测寻找病因。

果不其然，基因检测发现患儿存在GNPTAB基因的一个纯合突变，该变异会导致粘脂贮积症II α/β型/I细胞病，引起患儿全面发育迟缓、面部、骨骼、心脏等多方面异常，该病发病率极低却在这个家庭连续发生了三次。

检测结果无疑给这个家庭带来了巨大的希望，再次妊娠该夫妇选择进行胚胎植入前产前诊断，最终生育了一个健康的孩子。

父母携带突变基因，两个孩子相继“中招”

怀孕16周的郭女士(化姓)对自己腹中胎儿非常焦虑，因为此前她生育的两胎都是脑瘫患儿。担心同样的噩梦再次重演，郭女士带着两个孩子来到南京市妇幼保健院就诊。

该院遗传医学中心主任罗春玉对其耐心安慰和问询，了解到郭女士大女儿12岁，出生3个月后因肺炎住院一周，出院后四肢无力，无法行走，且至今无语言交流能力。而10岁的二女儿，同样在出生后3个月因发烧、肺炎住院后出现脑瘫，身体抵抗力差。两姐妹均有手足姿势异常，时有癫痫发作。

再次怀孕的郭女士十分焦虑，沉重的家庭重担已不允许他们再生育一个脑瘫患儿。考虑到连续生育两个表型相同的患儿，罗主任建议其进行外显子测序检测。测序确定了两姐妹存在TH基因的复合杂合突变，父母均为携带者，发病率仅在百万分之一到百万分之九之间。

根据症状或疾病征象严重程度，两姐妹均属于最严重的TH缺乏型进行性婴儿型脑病(3型)。患病后的两姐妹生活极为不便，也给他们的家庭带来了沉重负担。若能及时确诊，采用药物干预，两姐妹的症状可能会有所缓解。

郭女士此次妊娠仍有25%的患病风险，在孕20周时，接受羊水穿刺和产前基因诊断，所幸该胎儿为一个携带者。得知并不会出现两姐妹的症状后，郭女士心里的大石头终于落地了。

外显子测序技术是怎么回事

专家介绍，外显子测序技术(Exome Sequencing，ES)是指利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕获富集后进行高通量测序。外显子区域虽然仅占全基因组序列的1%，却包含了85%的致病突变，与多种疾病的发生息息相关。

对于遗传病的诊断，ES是目前临床上最常用的诊断方法，可全面检测及分析已知编码基因外显子区域约20000个基因信息，凭借检测高效全面、诊断率高、极高性价比等优势，在罕见遗传病尤其是单基因遗传病的临床诊断中发挥着重要作用。

在遗传性疾病方面主要应用于儿童和成人基因不明确的遗传病可检测，如：

结构异常：头面部发育异常、躯干、四肢和生殖器的先天异常、内脏异位、多发内脏先天畸形等;

功能异常：神经肌肉疾病，如智力、语言、认知障碍、癫痫等;视听障碍;先天代谢障碍，不明原因的新生儿反应差、肌张力低下、喂养困难;免疫系统功能明显异常等。

产前诊断：胎儿单一结构异常或多发畸形;曾生育过单一结构异常或多发畸形(提示为遗传病因)而未诊断的胎儿，本次胎儿有相似表型，而核型或CMA为阴性结果;原因不明的反复死胎，而核型和/或CMA检测阴性，且当前妊娠胎儿具有相似的表型异常。

外显子测序技术联盟提升遗传病诊治能力

南京市妇幼保健院遗传医学中心自2017年开展全外显子组测序，完成千余例患者或胎儿的检测，为200余例患者找到了遗传学病因。该项目的开展有助于进一步降低我国的出生缺陷发生率，造福更多家庭。为更好地服务于遗传病患者或有产前诊断需求的孕妇，让患者能就近得到优质医疗服务，由南京市妇幼保健院遗传医学中心牵头，与江苏、安徽、山东和福建等地40余家医院加强地域合作，成立外显子测序技术联盟，旨在进一步促进测序技术支持与共享，努力推动基因测序技术产业发展，提升解决遗传病的诊治能力。

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